2018年10月21日 星期日

简述苯二氮卓类的临床使用

急诊医学资讯

来源: 医脉圈

第一章 概述


本章回顾了苯二氮卓类药物的历史,1960年罗氏第一个产品氯氮卓(利眠宁)上市,第二个产品地西泮(安定)在1963年上市,至1977年,BZDs成为全球处方量最多的药物。

 

BZDs适应证较多,用药方式灵活方便,大多口服给药,必要时也可静脉、肌内或直肠给药。其适应证主要包括焦虑、失眠、激越、癫痫、肌肉痉挛、酒精戒断的治疗以及外科手术前的辅助用药。但长期使用可引起躯体和心理依赖以及严重的撤药症状。


第二章 药理学


BZDs特异性结合GABAA受体,升高抑制性神经递质GABA与受体的亲和力。GABA与GABAA受体亲和力增加促进Cl离子通道开放,使GABA的中枢抑制效应增强。BZDs不直接激动受体。药代动力学在药物选择中有重要的参考价值,特别是达峰时间和半衰期

 

临床常用BZDs药物包括:地西泮、奥沙西泮、艾司唑仑、劳拉西泮、咪达唑仑、阿普唑仑和氯硝西泮等。

 

地西泮属于长效、中等强度药,具有镇定、催眠、抗焦虑、抗惊厥和肌肉松弛作用。口服吸收迅速完全,达峰时间0.5-1.5h。主要在肝脏代谢,半衰期较长。卟啉病、肝肾损害者慎用。

 

奥沙西泮口服吸收好,但吸收速度较慢,达峰时间约2h,是一种短、中半衰期BZDs。通过肾脏排出,用于肝损害患者相对安全。奥沙西泮相对安全性较高。

 

艾司唑仑属于中等半衰期BZDs,口服后吸收良好,平均2h血药浓度达到峰值。一般特性与地西泮相似,通常当做短期的失眠处方,是快速吸收和半衰期中等的苯二氮卓安定类催眠药物,出现反跳性失眠的情况也比较少。


劳拉西泮为苯二氮卓类抗焦虑药,抗焦虑作用在BZDs中最强,是地西泮的2-5倍,抗惊厥效果好,临床中也经常用来辅助抗精神病药物治疗急性兴奋激越。

 

咪达唑仑为短效BZDs,一般药理特性和地西泮相似,但引起遗忘的作用更强,静脉注射咪达唑仑应注意呼吸抑制作用。

 

阿普唑仑是高效价、中效(中等半衰期)BZDs,常用于焦虑障碍,停用时常会引起焦虑症状反跳,具有致卟啉原的作用,卟啉病患者及肝肾损害者慎用。

 

氯硝西泮国内外药典将其收录在抗惊厥药中,一般药理作用类似于地西泮,抗惊厥作用比硝西泮强5倍。可用于各种类型癫痫发作、肌阵挛相关的异常运动及惊恐障碍的治疗。


第三章 临床应用


BZDs在临床上的用途主要包括以下6个方面:焦虑与焦虑障碍、失眠障碍、抽搐、酒依赖戒断综合征、内外科的及精神科的联合用药

BZDs在焦虑障碍中可以使用,但要会用,因为在SNRIs和SSNIs的治疗早期,部分患者会出现药源性焦虑;其次,抗抑郁药起效滞后,通常需3-4周,因此早期可用BZDs尽快控制症状,等后期抗抑郁药物起效后,再逐渐停用BZDs。一般要求4周内逐渐减停,最好不要超过6周。BZDs起效快,耐受性好;抗抑郁药,起效慢,后期效果好。

 

BZDs在PTSD的应用尚有争议。

 

BZDs在失眠的应用要根据患者的情况选药,尽量以最小剂量达到满意效果。需明确原因,了解用药史,个体化用药,合理选择药物,把握按需、间断、适量的用药,动态评估,合理撤药,预防依赖/成瘾并告知患者注意事项,比如避免驾车或从事危险性作业等。药物主要改善慢波睡眠。长期慢性失眠患者不建议长期用一种药物,可换药,抑制成瘾性。对于出国的人,可短期服用几粒帮助睡眠。老年人不建议选半衰期过长的药物。

 

BZDs是目前公认治疗酒依赖戒断症状(AWS)最好的药物,要综合药代学参数、起效时间、成瘾潜力,患者的躯体状况和耐受等情况来选药。下表可对中重度酒精戒断患者的用药提供参考,当然需要根据患者的状况做个体化调整。


BZDs治疗剂量对正常人心血管系统无明显影响,对严重心脏疾病患者,需谨慎。有慢阻肺阻和睡眠呼吸障碍综合征的患者需要小心,对阻塞性肺疾病及呼吸功能不全患者,使用要特别小心。

 

在精神科专科医院中,约有三分之二的患者使用BZDS,以失眠为主诉的患者中,有90%的精神科医生会处方BZDS。那什么情况下可以用?事实上,不论原发和继发,与焦虑、抑郁、失眠有关的症状都可以用,但需要排除禁忌证,把握好疗程和剂量。在用药时需注意潜在风险,如呼吸抑制,增加自杀的可能性等。


第四章 BZDs在特殊人群的使用


特殊人群包括老年人、物质依赖或滥用者、妊娠和哺乳期妇女、特殊躯体疾病患者以及儿童青少年


老年失眠患者首选非药物治疗,当无效或不佳时才考虑药物治疗。推荐使用非苯二氮卓类药物或褪黑素受体激动剂,必须使用BZDs时,推荐剂量减半使用,小剂量开始,尽量避免使用长半衰期药物。

 

物质依赖或滥用者更容易发生BZDs依赖,如果要用,BZDs的使用时间应控制在2~4周。

 

原则上不主张在孕期使用BZDs。按照FDA妊娠期药物安全性分类,氟西泮、艾司唑仑、三唑仑、替马西泮等为X类(妊娠期禁用),而地西泮、氯氮卓、氯硝西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、阿普唑仑及咪达唑仑为妊娠D类(有危险性的阳性证据)。


第五章 不良反应及处理


BZDs的不良反应包括:镇静、口齿不清、走路不稳、迷糊、影响操作功能,因此要避免高空作业和开车。矛盾反应、激越的发生率较低。BZDs使用禁忌证包括重症肌无力、共济失调、睡眠呼吸暂停综合征、慢性呼吸功能衰竭、脊髓小脑共济失调、闭角型青光眼、中枢神经抑制剂急性中毒者。

 

BZDs过量(中毒)处理三部曲:①保持呼吸道通畅;维持血压,保持生命体征稳定;②必要时使用拮抗剂氟马西尼;③使用纳络酮。

 

第六章 BZDs的合理应用及依赖的预防


严格掌握适应证,根据患者疾病特点、躯体状况等来选择合适药物,从最低有效剂量开始治疗,规范治疗疗程。掌握短期、低剂量、间断治疗的原则。

 

使用治疗剂量较长时间后突然停药会出现撤药症状(戒断症状)。与撤药有关的症状包括四类即:原有症状再现、原有症状反跳、假性撤药症状以及真性撤药症状。因此在考虑停止BZDs治疗前,应向患者解释治疗计划,告知停药过程中可能的问题及注意事项,减药要慢,减量先快后慢,根据患者的反应来调整减药速度。

 

BZDs有成瘾性,因此在治疗过程中要定期评估,及早识别可能的成瘾患者。对少数真正成瘾的患者,应接受规范的戒断治疗。


总结,苯二氮卓类药物的临床地位暂时难以取代,具有抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、肌肉松弛等作用,但不良反应确实存在,因此,如何合理使用这类药物,减少不良反应是临床医师面临的重要挑战。

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